Peyton a perdu sa mère, Anna, à la suite d'un accident de voiture alors qu'elle n'avait que 8 ans, et a été élevée par son père, un marin qui ne passe pas beaucoup de temps à Tree Hill. Elle est la meilleure amie de Brooke Davis et a pour petit ami Nathan Scott, ce qui fait d'elle une fille tres populaire dans son lycée.
Elle rompt avec Nathan Scott avant de tomber amoureuse de Lucas Scott, qui est avec Brooke. Elle entretient une relation avec Jake Jagielski, un jeune père célibataire, avant qu'il ne soit forcé de la quitter. Mais lorsqu'elle le retrouve enfin, ce n'est que pour s'apercevoir que c'est en fait Lucas qu'elle aime.
Peyton apprend par la suite qu'elle a été adoptée. Elle rencontre Ellie, sa mère biologique et bien qu'au départ elle refuse de la voir, elle finira par tisser des liens très forts avec elle. Elles sont liées par le sang, la musique, l'art et autour d'un projet commun : la production d'un album, Friends with Benefits, dont les bénéfices sont reversés à une association qui lutte contre le cancer en hommage à Ellie qui mourra d'un cancer du sein.
Pendant que Brooke sort avec Lucas, elle qui est censée être sa meilleure amie la trompe avec le petit ami de celle-ci, quand Brooke l'apprend elle met un terme à leur amitié. Plus tard elle redonnera une chance à Peyton et resortira avec Lucas pour se refaire trahir par Peyton. Elle finit par avouer ses sentiments à Lucas après qu'il s'est séparé de Brooke et ils se mettent ensemble. Elle découvre par la suite qu'elle a un demi-frère, Derek, du côté de son père biologique. Néanmoins, il en ressort qu'un psychopathe qui avait fait une fixation sur elle, usurpe l'identité du vrai Derek. Il l'attaquera deux fois chez elle : une fois dans sa chambre, puis elle sera sauvée par Lucas et son vrai frère ; la seconde fois était le soir du bal de promo où Brooke viendra l'aider.
À la fin de la quatrième saison, on lui offre une chance de réaliser son rêve ; elle part pour réaliser un stage à Los Angeles dans une maison de disques.
